金年会金字招牌诚信至上近日，美国食品药品监督管理局（FDA）已为Bexmarilimab授予孤儿药资格认定，该药物旨在治疗一种罕见的血液病——骨髓增生异常综合征（MDS）。Bexmarilimab是一种人源化抗Clever-1抗体，通过阻断Clever-1的功能，能够改变巨噬细胞的行为，从而增强免疫系统对肿瘤的反应。

在近年来，免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著进展。但受益患者群体有限，很多患者面临治疗无效或耐药的问题。因此，迫切需要找到新的治疗方法，来激活更广泛患者的抗肿瘤免疫力。研究显示，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究的焦点，尤其是清道夫受体Stabilin-1/Clever-1阳性巨噬细胞，其数量与患者的疗效紧密相关。Stabilin-1在调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用，因此成为了潜在的治疗靶点。

Stabilin1/Clever-1的认识

Stabilin-1，也被称为Clever-1/Feel-1，是一种清道夫受体，广泛存在于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞中，作为癌症生长和免疫抑制的重要调节因子。其结构包含多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X-link结构域，以及一个较短的胞内结构域。尽管胞外结构域同源性高，但胞内结构域的显著差异导致其在不同组织和细胞中具有多样化的功能。

Stabilin-1参与了内吞作用、细胞内分选和转胞吞，调控巨噬细胞对病原体和细胞残骸的处理。此外，它还介导白细胞在淋巴和血管内皮细胞中的迁移，影响免疫细胞的定位及免疫反应的发生。

Stabilin1与肿瘤免疫的关联

Stabilin-1在肿瘤微环境中的免疫调节作用是其与癌症关系的主要体现。它通过促进M2型巨噬细胞的极化，抑制抗肿瘤免疫反应，帮助肿瘤逃避免疫监视。此外，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达，可能促进肿瘤细胞的转移和扩散。研究表明，Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后密切相关，特别是在乳腺癌、胃癌、口腔癌及血液系统恶性肿瘤中，Stabilin-1阳性的巨噬细胞和内皮细胞与肿瘤的侵袭性、转移性及治疗耐药性存在显著关联。因此，Clever-1被视为癌症免疫治疗的一个潜在靶点，靶向Stabilin-1或许能逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，提升抗肿瘤免疫反应。

以Stabilin1/Clever-1为靶点的治疗探索

生物制药公司Faron Pharmaceuticals研发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种针对Clever-1的人源化抗体，意在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制性M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性的M1型，进而激活免疫系统并增强肿瘤对标准治疗的敏感性。

通过人体临床试验，该团队探索了Bexmarilimab在难治性实体瘤患者中的安全性和耐受性，并评估了初步的抗肿瘤疗效及药效学与免疫学相关性。在试验的第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示出剂量限制性毒性，第二部分（n=108）中也未发现额外安全隐患。在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌及胆管癌中，疾病控制（DC）率达到25%-40%。标志性分析显示，DC与生存改善相关，并与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率以及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高有关。空间转录组分析结果显示，Bexmarilimab能够选择性地在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并激活IFNγ及T细胞受体信号通路。这些数据表明Bexmarilimab的耐受性良好，且靶向巨噬细胞可能促进晚期癌症的免疫激活和肿瘤控制。

未来展望

作为肿瘤免疫治疗的靶点，Stabilin-1展现出巨大的潜力。若其靶向治疗能在临床试验中取得理想的结果，并成功获批上市，将为众多对现有治疗方案产生耐药或无响应的肿瘤患者带来新的希望，市场前景广阔。这一研究方向或将重塑肿瘤治疗格局，与现有的免疫治疗、化疗、靶向治疗等相结合，提高肿瘤治疗的整体效果。

此外，InVivo公司（布鲁克旗下）提供的针对小鼠/大鼠Stabilin-1的单克隆抗体mstab1-126已被多篇文献引用，且使用该抗体治疗的小鼠显示出显著的抗肿瘤效果。目前，mstab1-126也被欧洲多家制药公司看中，用于临床前研究及药物开发，展现出良好的市场应用潜力。