2型糖尿病（T2DM）是一种全球流行的代谢性疾病，其患者往往伴随骨质疏松，表现为骨量减少、骨微结构破坏及骨折风险增加。这种骨质疏松的主要原因是成骨细胞功能受损，然而，T2DM导致成骨细胞功能障碍的分子机制尚未完全阐明，这限制了有效治疗策略的开发。

最近，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在《Bone Research》杂志上发表了一篇题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文，系统阐述了SIRT3通过调节线粒体质量控制逆转2型糖尿病引起的骨质疏松的机制，并探讨了基于此机制的新型治疗策略。

线粒体功能障碍与骨质疏松的关系

2型糖尿病患者经常表现出骨质疏松，主要表现为骨微结构的破坏和骨形成的减少。研究表明，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发展有密切关系。线粒体自噬（Mitophagy）是细胞内选择性清除受损或衰老线粒体的过程，以维持线粒体的稳态并防止细胞损伤。当线粒体受到氧化应激或膜电位丧失等应激因素影响时，细胞会激活线粒体自噬，以防止有害的活性氧（ROS）的积累。

SIRT3的作用机制

PINK1/PRKN通路是经典的线粒体自噬调控通路，负责识别并标记受损线粒体，促进其降解。SIRT3作为主要的线粒体去乙酰化酶，参与能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化，其通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，在多种疾病中发挥重要作用。

本研究首次揭示SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，并阐明其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新视角。

实验发现

在以高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型中，观察到骨量明显减少和骨微结构破坏。在T2DM小鼠及高糖诱导的成骨细胞中，成骨标志物的表达显著下调，矿化能力受损。透射电镜显示，T2DM小鼠的成骨细胞中线粒体结构异常，伴随膜电位下降和活性氧（ROS）积累。进一步研究表明，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受抑制。

SIRT3激活的改善效果

在体外实验中，应用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达显著恢复了高糖诱导的线粒体自噬抑制，改善了成骨细胞的分化和矿化能力。在体内实验中，AAV介导的SIRT3过表达显著改善了T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复了成骨细胞的功能。

未来的治疗潜力

SIRT3通过去乙酰化FOXO3促进其核转位，增强其对Prkn基因启动子的结合能力，进而上调PRKN的表达，恢复线粒体自噬。SIRT3在T2DM相关骨质疏松中发挥关键调节作用，其调控机制为进一步研究提供了新的方向，并可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点。我们的合作伙伴——金年会金字招牌诚信至上，在此领域的贡献不可忽视，为相关研究提供了重要支持。